应根据系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE）病人的疾病活动性、危险性来选择合理的治疗方案。

　　但也有病人存在血液、神经等方面的严重病变，而肾脏受累不突出。此时就不能单纯根据狼疮肾炎的病理类型选择治疗方案。而应根据其他高危情况而选择更强的治疗方案。本篇不展开讨论狼疮肾炎偏轻，而存在 SLE 的其他重症提示的情况。

　　一、相对偏轻类型的狼疮肾炎的治疗

　　Ⅰ 型狼疮肾炎的尿蛋白量不高，通常也不会也不需要做肾脏病理检查。其治疗主要取决于 SLE 累及其他脏器时的危险性。

　　Ⅱ 型狼疮肾炎的治疗要取决于是否有大量蛋白尿。因为当其尿蛋白量 ≥ 3 g/天时，往往伴随足细胞病变。

　　对于没有大量蛋白尿的 Ⅱ 型狼疮肾炎，通常选择小剂量激素 + 羟氯喹治疗，也有医生选择联合甲氨蝶呤。联合甲氨蝶呤的目的是考虑远期「助减」激素，预防 SLE 复发反弹。

　　如果存在足细胞病变，则有 3 种治疗策略：

　　大剂量激素 + 羟氯喹

　　小剂量激素 + 钙调磷酸酶 + 羟氯喹

　　小剂量激素 + 吗替麦考酚酯 + 羟氯喹

　　这里的大剂量激素是指「初始剂量」为每天每公斤体重 1 黄金玛卡浓缩版mg，通常最大剂量是每天 80 mg；为了减少复发风险，初始剂量至少维持 8 周（无论是否彻底好转），且通常在彻底好转后的 1 ~ 2 周后开始减量激素。

　　未能彻底好转，则考虑糖皮质激素抵抗，则考虑联合钙调磷酸酶抑制剂。

　　而小剂量激素是指「初始剂量」每天每公斤体重 0.3 mg ~ 0.5 mg，最大剂量是 40 mg ~ 30 mg。初始剂量治疗 4 ~ 6 周后开始减量激素，争取在 6 个月内把激素减量到每天 7.5 mg 以内，甚至完全停掉激素。

　　考虑到激素的副反应，为 SLE 的长期预后做打算，现在越来越多的医生选择小剂量激素方案。

　　值得注意的是，面对狼疮足细胞病变，国内医生更青睐钙调磷酸酶抑制剂来助减激素。因为很多观察研究发现钙调磷酸酶抑制剂起效更快。而吗替麦考酚酯相对起效缓慢。但缺乏严格的对照研究来评判两种选择的长期预后。

　　笔者个人会更青睐「小剂量激素 + 吗替麦考酚酯 + 羟氯喹」。虽然起效可能更慢，但吗替麦考酚酯不会有慢性肾毒性，推测其长远疗效会更理想。但这还需要高质量的随机对照研究来做评判。

　　基于长期心脑血管保护的角度来考虑 LN 的治疗选择（图源：视觉中国）

　　二、病理类型偏重的狼疮肾炎的治疗

　　局灶性 (Ⅲ 型)、弥漫性 (Ⅳ 型) 狼疮肾炎是病理类型偏重者。

　　对于这类偏重类型，通常有三类选择：

　　激素 + 吗替麦考酚酯 + 羟氯喹

　　激素 + 环磷酰胺 + 羟氯喹

　　激素 + 钙调磷酸酶抑制剂 + 羟氯喹

　　参考 2019 年 EULAR/ERA-EDTA 的推荐，共识性的激素方案是：

　　甲泼尼龙冲击：250 mg～1000 mg 每天，持续 3 天；

　　口服激素：每天泼尼松 0.3 mg～0.5 mg，争取 6 个月内减量到每天 7.5 mg。

　　这样可以最大程度地减少激素的副反应。实际上，有些专家建议最迟在 12 周时，激素减量到每天 10 mg。

　　如此积极减量的减量激素，是因为有强效的免疫抑制剂治疗。同时也是基于激素未能改善狼疮肾炎的长期预后。

　　在 1969 年，美国 NIH 就启动了一项跨度 17 年的对照研究。该研究针对「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」的狼疮肾炎病人，选择：

　　①单独用激素治疗；

　　②激素 + 硫唑嘌呤治疗；

　　③激素 + 环磷酰胺治疗。

　　最终于 1986 年发表了比较的结果：

　　①单独用激素的病人在 10 年后超 50% 有尿毒症，而 15 年后 80% 是尿毒症。

　　②对比的是 15 年后「激素 + 硫唑嘌呤」的有 40% 为尿毒症,

　　③而用「激素+环磷酰胺」者，仅仅 有 10% 转变为尿毒症。

　　由此可见，对于尿蛋白量偏高的狼疮肾炎病人来说，「激素」的治疗价值远不如「免疫抑制剂黄金玛卡多少钱一瓶」。考虑到两者联用带来的副反应，应尽量减少激素的使用，而不是相反。

　　该研究并非没有缺陷。首先，当时没有联合羟氯喹治疗。同时，该研究没有根据肾脏病理类型做选择。病人的基线的可比较性也值得商榷。

　　但该研究的意义是：目前时间跨度最大的长期预后研究。由此否定了激素的长期疗效，开启了免疫抑制剂治疗狼疮肾炎的新篇章。

　　然而，免疫抑制剂里到底选哪一个呢？

　　首先，硫唑嘌呤被排除了。除了刚刚提到的 NIH 研究，硫唑嘌呤的疗效不如环磷酰胺；此后更多更高质量的对照研究都证实：硫唑嘌呤的复发反弹风险比环磷酰胺高，其肾脏病理显示的慢性化程度更严重。

　　在欧美的研究里都发现，环磷酰胺跟吗替麦考酚酯没有明显的区别。但是，这些研究都是比较静脉用环磷酰胺，而不是老的每日口服环磷酰胺方案。

　　比如，ALMS 研究是 370 例 Ⅲ ~ Ⅴ 型 LN 患者，其中 68% 为 Ⅳ 型。患者被随机分配至接受 MM（目标剂量 3 g/d）或静脉用环磷酰胺（每月冲击 0.5 ~ 1 g/平方米）。其结果是两者预后相当。

　　但请注意，它的 MMF 方案是每天 3 g，而这个剂量是中国人没法耐受的。相反，中国人似乎更能耐受口服环磷酰胺。

　　实际上，尽管国际国内更多临床试验使用静脉用环磷酰胺，但每日口服环磷酰胺一直仍被不少临床中心用于重症狼疮肾炎病人。

　　在 1990 年代，静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎传入国内。而国内风湿病学开创者张乃峥教授就质疑过静脉用环磷酰胺的疗效。因为他观察到每个月一次静脉滴环磷酰胺的疗效不如每日口服环磷酰胺。

　　静脉滴注环磷酰胺与每日口服环磷酰胺，到底哪个更好？国际上曾有对照研究证实过两者疗效一样，而每日口服的副反应更大。但是，国内实际上没有过高质量的对照研究。

　　国内倒黄金玛卡真伪是有比较过吗替麦考酚酯与口服环磷酰胺的疗效。来自「香港-广州」实验证实：口服环磷酰胺的疗效跟口服吗替麦考酚酯 的疗效是一样的。但是，该研究里的吗替麦考酚酯的剂量是每天 3 g！

　　有意思的是，原南京军区南京总医院的单中心的吗替麦考酚酯与 环磷酰胺 的对比研究里，口服吗替麦考酚酯的疗效优于每个月一次静脉滴注环磷酰胺。

　　虽然没有高质量的直接对照研究，但上述间接对照可以发现：对于中国人来说，每日口服环磷酰胺是优于每个月一次静脉用环磷酰胺；也会优于目前的吗替麦考酚酯治疗（因为国内目前吗替的最大剂量是每天 2 g）。

　　实际上，国外一项长期随访研究（追踪中位时间 64 个月）发现：对比环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗，全程吗替麦考酚酯有更高的复发率，且远期肾功能恶化比率更高。

　　基于上述理由，笔者更青睐每日口服环磷酰胺治疗来诱导病人缓解。在病情缓解后，用吗替麦考酚酯来维持治疗。

　　每日口服环磷酰胺的剂量是 1 mg/（kg·d），逐渐增加剂量至 2 mg/（kg·d），最大剂量 150 mg，并根据需要减少剂量以维持白细胞计数 > 3000/μL 和中性粒细胞计数 > 1500/μL。

　　为减少性腺损伤，女性应使用抑制卵巢的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激动剂来保存成年女性生育力。没来月经的幼年女性无需过分担心 环磷酰胺的卵巢毒性。

　　对于中国人，每日口服环磷酰胺应是优于每月静脉用环磷酰胺（图源：视觉中国）

　　三、钙调磷酸酶抑制剂治疗狼疮肾炎的利弊

　　就如此前提到的，钙调磷酸酶抑制剂存在慢性肾毒性、升高血压等副反应。因此，国际上不把它作为主流选择。只是初始治疗无效后的备选。（可参考《

　　警惕！一类抗风湿病药物---香港黄金玛卡钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性

　　》）

　　不过，2021 年美国 FDA 批准了新型钙调磷酸酶抑制剂 voclosporin 治疗狼疮肾炎。从生物学机制的理论对比，它比环孢素和他克莫司有更强的疗效，且更小的副作用。

　　voclosporin 的 III 期试验中：纳入了 357 名活动性狼疮患者，随机分为两组。一组使用吗替麦考酚酯 + voclosporin，另一组吗替麦考酚酯 + 安慰剂。

　　结果显示，voclosporin 组的患者有 40.8% 病情完全被控制住，而对照组只有 22.5%。不良反应方面，voclosporin 组和对照组的不良反应（20.8% vs 21.3%）、感染（10.1% vs 11.2%）相似。voclosporin 组有 1 人死亡，而对照组有 5 人死亡。

　　该研究倒是跟国内的「多靶点方案」有相似的结论。即吗替麦考酚酯 + 钙调磷酸酶抑制剂似乎有更好的疗效。

　　但问题还是那句话：这些研究都是短期效果，长期疗效与副反应呢？

　　而且，就如笔者上面提到的，这类方案与口服环磷酰胺没有对照过，因此无法判断这两者的优劣。

　　笔者不反对短期内使用钙调磷酸酶抑制剂，把其疗程控制在半年到 1 年内是相对安全的。但更长期的使用需谨慎。

　　(未完待续，后续讨论 膜性狼疮肾炎的治疗）

　　补充阅读：

　　1，《

　　狼疮性肾炎该如何诊断？

　　》

　　2，《

　　狼疮肾炎治疗的基本思路

　　》

　　3， 《

　　狼疮肾炎的病理诊断（下）

　　》

　　4，《

　　如何治疗狼疮肾炎（一）

黄金玛卡作用

　　》

　　参考资料：

　　1，C. Arriens，et al. aurora phase 3 study demonstrates voclosporin statistical superiority over standard of care in lupus nephritis (LN),

　　2，Uptodate 临床顾问,

　　3、《肾脏病学》（第 4 版）王海燕、赵明辉